口袋妖怪火红版作为经典的重制作品，保留了初代关都地区的151只精灵，同时引入了部分后续世代的精灵。游戏中的精灵分布遵循原作设定，大部分精灵可在特定地点通过野外遭遇或特殊事件获得。初始精灵依然是小火龙、杰尼龟和妙蛙种子三选一，这三种精灵的最终进化形态喷火龙、水箭龟和妙蛙花都是后期对战的主力选择。野生精灵的分布与地形密切相关，例如常青森林以虫系精灵为主，而月见山则能遇到超音蝠和皮皮等稀有精灵。
化石精灵是火红版的重要收集要素，玩家在月见山剧情中需从龟壳化石和贝之化石中选择其一，之后可在红莲岛的研究所复活为化石盔或菊石兽。传说精灵的获取方式较为特殊，急冻鸟位于双子岛深处，闪电鸟在无人发电站，火焰鸟则栖息在火焰山山顶。超梦作为剧情核心精灵，需在通关后前往华蓝洞窟深处捕捉。梦幻的获取方式较为隐秘，需要通过特殊事件触发。
精灵的进化机制延续了系列传统，部分精灵需要达到特定等级进化，而另一些则需要使用进化石或特殊道具。伊布是典型的多元进化精灵，通过水之石、雷之石或火之石可分别进化为水精灵、雷精灵和火精灵。携带金属外套的飞天螳螂通讯进化成巨钳螳螂，而携带王者之证的蚊香蛙通讯进化则为牛蛙君。亲密度进化系统适用于皮丘、小卡比兽等精灵，需要长时间培养才能触发进化。
后期强力精灵的获取往往需要完成特定条件。快龙由迷你龙经哈克龙进化而来，需在狩猎地带水域垂钓获得初始形态。暴鲤龙虽然由弱小的鲤鱼王进化而来，但进化后的实力极为突出。耿鬼和胡地作为高人气精灵，需要分别通过通讯进化鬼斯通和勇吉拉获得。游戏中的技能搭配会影响精灵的实战表现，合理配置技能机器和秘传技能至关重要。
精灵的属性克制关系是战斗系统的核心，火系对草系和虫系有优势，但面对水系和岩石系会处于劣势。超能力系在前期优势明显，但后期遭遇恶系和幽灵系时会受到制约。地面系免疫电系攻击的特性在对抗电系道馆时尤为实用。玩家需要根据当前进度和道馆属性，灵活调整队伍配置才能顺利推进剧情。
游戏中的隐藏精灵需要特殊方法才能遇到，例如在特定草丛使用冲浪术可能遭遇乘龙，而使用碎岩术有机会获得可可多拉。部分精灵如卡比兽需要先获得宝可梦笛子才能唤醒。通信交换是获取限定精灵的必要手段，包括耿鬼、胡地、怪力等需要通过联机交换才能完成进化。完整收集图鉴需要充分利用游戏中的各种交互机制。
