斗罗大陆斗神再临的主线关卡难度设计呈现出明显的阶梯式增长，尤其在后期章节中，战斗机制和敌方属性会大幅提升。主线挑战的核心难点在于魂兽的强度随进度递增，每次成功猎杀后，后续魂兽的难度会显著提高，且增幅逐渐扩大。这种设计使得玩家需要不断调整阵容和策略，否则极易卡关。游戏中的魂兽不仅拥有高额血量和攻击力，还会附带特殊技能效果，例如毒液攻击或召唤小怪，进一步增加了战斗的复杂性。
主线推进对阵容搭配的要求极为严格，单纯依靠高战力无法保证通关。合理的阵容通常需要包含坦克、治疗、控制和输出角色，例如戴沐白作为前排抗伤，阿银提供群体治疗，唐三负责控制，再搭配两名高爆发输出魂师。部分关卡还需要根据敌方特性调整站位，例如将坦克放在第一排吸引火力，治疗和辅助置于后排避免被秒杀。魂环的搭配同样关键，不同颜色的魂环对应特定属性加成，玩家需根据角色定位选择攻击型、防御型或功能型魂环组合。
游戏中的资源分配直接影响主线进度。角色升星、魂技强化和装备精炼是提升战力的主要途径，但资源获取速度有限，玩家需优先培养核心输出角色。例如唐晨这类高爆发魂师在强化后能显著缩短战斗时间，降低敌方技能释放频率。挂机获取的经验道具和副本掉落的魂骨材料也需合理规划使用，避免因资源分散导致整体强度不足。部分关卡存在虚战力现象，即实际战斗表现低于面板数值，这要求玩家更注重实战策略而非单纯堆砌属性。
部分主线BOSS拥有独特的机制，需要针对性破解。例如地穴魔蛛会周期性召唤小蜘蛛并释放地面毒区，玩家需优先清理小怪并保持移动规避毒伤；而某些高防御魂兽则需要利用破防机制集中输出。这类战斗往往考验玩家的即时操作和技能释放时机，自动战斗模式在高压关卡中效果有限。建议在挑战前研究敌方技能CD和行动规律，通过手动操控关键技能打断敌方连招或规避致命伤害。
对于卡关问题，游戏提供了多种解决路径。除提升基础战力外，可借助好友援助系统邀请高难度玩家协助战斗，或通过结义功能获得额外挑战次数。保留新解锁的魂兽关卡暂不挑战，待其他进度受阻时再回头攻略，能利用首次挑战的难度减免机制突破瓶颈。游戏中的限时活动也会投放稀有资源，参与这些活动可加速角色成长，间接降低主线难度。
